《藥品生產(chǎn)管理規范2010修訂版》潔凈室檢測-醫用潔凈區潔凈度測試 潔凈度級別及監測 包括動(dòng)態(tài)靜態(tài) Aji、B級、C級、D級.Aji潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。
潔凈室檢測-醫用潔凈區潔凈度測試
《藥品生產(chǎn)管理規范2010修訂版》潔凈度級別及監測
第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標準。
第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別：
Aji：高風(fēng)險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風(fēng)速。
B級：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作Aji潔凈區所處的背景區域。
C級和D級：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：
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潔凈度
級別
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懸浮粒子最大允許數/立方米
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靜態(tài)
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動(dòng)態(tài)(3)
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≥0.5μm
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≥5.0μm(2)
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≥0.5μm
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≥5.0μm
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Aji(1)
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3520
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20
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3520
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20
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B級
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3520
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29
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352000
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2900
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C級
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352000
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2900
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3520000
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29000
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D級
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3520000
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29000
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不作規定
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不作規定
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監測項目
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技術(shù)指標
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塵埃粒子 靜態(tài)
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AjiISO5
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B級 （ISO5）
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C級（ISO7）
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D級（ISO8）
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≥0.5 um
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3520
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3520
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3520 00
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3520 000
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≥5.0 um
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不作規定
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不作規定
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29 00
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29 000
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塵埃粒子 動(dòng)態(tài)
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AjiISO5
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B級 （ISO7）
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C級（ISO8）
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D級
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≥0.5 um
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3520
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3520 00
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3520 000
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不作規定
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≥5.0 um
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不作規定
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2900
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29000
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無(wú)規定
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浮游菌cfu/m3
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<1
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10
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100
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200
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沉降菌（f90mm）
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<1
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5
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50
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100
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注：
（1）為確認Aji潔凈區的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。Aji潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
（2）在確認級別時(shí)，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長(cháng)采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
（3）動(dòng)態(tài)測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。
第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測：
（一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監控。
（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設備組裝操作，應當對Aji潔凈區進(jìn)行懸浮粒子監測。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時(shí)，應當在設備調試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。Aji潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時(shí)發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
（三）在B級潔凈區可采用與Aji潔凈區相似的監測系統?？筛鶕﨎級潔凈區對相鄰Aji潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長(cháng)度和彎管的半徑對測試結果的影響。
（五）日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時(shí)的空氣采樣量不同。
（六）在A(yíng)ji潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 μm的懸浮粒子時(shí)，應當進(jìn)行調查。
（七）生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自?xún)艉?，潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
（八）應當按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質(zhì)確定，但自?xún)魰r(shí)間應當達到規定要求。
（九）應當根據產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。
第十一條 應當對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測，評估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應當在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動(dòng)態(tài)標準(1)如下：
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潔凈度級別
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浮游菌
cfu/m3
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沉降菌（f90mm）
cfu /4小時(shí)(2)
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表面微生物
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接觸（f55mm）
cfu /碟
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5指手套
cfu /手套
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Aji
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<1
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<1
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<1
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<1
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B級
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10
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5
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5
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5
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C級
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100
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50
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25
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－
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D級
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200
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100
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50
|
－
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注：
（1）表中各數值均為平均值。
（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續進(jìn)行監測并累積計數。
第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說(shuō)明結果超標時(shí)需采取的糾偏措施。
第十三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
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潔凈度級別
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最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例
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C級背景下的局部Aji
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高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）
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C級
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1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；
2.高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；
3.眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；
4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。
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D級
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1.軋蓋；
2.灌裝前物料的準備；
3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。
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注：
（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長(cháng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；
（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長(cháng)菌、配制后需等待較長(cháng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統中配制等狀況。
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潔凈度級別
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非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例
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B級背景下的Aji
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1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；
2.灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；
3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；
4.無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。
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B級
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1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內的轉運；
2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。
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C級
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1.灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；
2.產(chǎn)品的過(guò)濾。
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D級
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直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。
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注：
（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。
（2）根據已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的Aji送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。Aji送風(fēng)環(huán)境應當至少符合Aji區的靜態(tài)要求。
